Implications paternelles profondes sur l’embryogenèse
II-10- Implications paternelles
Les avortements spontanés à répétition ASR sont généralement abordés à partir de facteurs maternels en raison de la relation maternelle intime avec l’embryon en développement.
Récemment, une plus grande attention a été accordée à l’effet des facteurs masculins sur les avortements spontanés à répétition.
L’examen clinique en laboratoire des hommes implique une analyse de routine du sperme pour en évaluer les paramètres tels que la concentration, la motilité, la viabilité et la morphologie du sperme.
La morphologie des spermatozoïdes fournit des informations importantes concernant le processus de spermiogénèse qui présente un impact sur la fonction du sperme et par conséquence, avoir un impact sur la reproduction (Puscheck et al., 2007).
À la fin des années 1990, Bonde et al ont rapportés que les hommes dont la morphologie des spermatozoïdes était anormale avaient une possibilité réduite de parvenir à une grossesse (Slama et al., 2002).
La qualité du sperme peut affecter le développement embryonnaire précoce, que ce soit à cause d’un ADN anormal ou /et une protéine membranaire du sperme anormale (Nagy et al., 2000).
La morphologie de la tête du sperme a un impact majeur sur l’efficacité hydrodynamique du sperme.
Plusieurs études ont démontré qu’un taux élevé de morphologie anormale des spermatozoïdes était corrélé à l’échec de l’embryon à un stade précoce du clivage et qu’un ADN défectueux dans le sperme influençait l’expression et la régulation adéquates des gènes paternels au cours des étapes précoces du développement embryonnaire (Gillies et al., 2009).
II-10-1- Fragmentation de l’ADN
La fragmentation de l’ADN est la séparation ou la rupture des brins d’ADN en morceaux. La présence d’une fragmentation significative de l’ADN du sperme a des implications profondes sur l’embryogenèse, la croissance prénatale et postnatale ainsi que les malformations congénitales (Nanassy et al., 2003 ; Auger et al., 2009).
La fécondation d’un ovocyte avec un spermatozoïde endommagé peut entraîner une augmentation des dommages à l’ADN dans le génome embryonnaire résultant, ce qui pourrait entraîner des erreurs d’ADN à différents niveaux d’embryogenèse.
Cela peut se manifester soit comme léthal pour un embryon et contribuer donc à des avortements spontanés à répétition (Lewis et Simon, 2010).
Gopalkrishnan et al ont étudié plus en détail les noyaux de sperme et la condensation de la chromatine du sperme et ont observé une augmentation des vacuoles nucléaires du sperme et une condensation anormale de la chromatine dans le groupe ASR (Gopalkrishnan et al., 2000).
L’échec de la décondensation du sperme dans les ovocytes peut être la conséquence d’une anomalie subtile du sperme comme des défauts structurels ou biochimiques associés à l’empaquetage ou à l’organisation de la chromatine pendant la spermatogenèse.
Les dommages liés à la chromatine précèdent la perte du potentiel de fécondation et la mauvaise qualité de l’embryon, entraînant une perte de grossesse (Saxena et al., 2008).
Grâce aux progrès de la génétique moléculaire, il a été démontré que l’intégrité de l’ADN du sperme affecte la fécondation, le développement ultérieur de l’embryon, l’implantation et la grossesse.
Bien qu’un certain degré de dommages à l’ADN se produise naturellement pendant le transport du sperme et puisse être réparé dans le cytoplasme de l’ovocyte lors de l’insémination, des issues de grossesse défavorables peuvent survenir lorsque les dommages dépassent la capacité de réparation du cytoplasme (Agarwal et al., 2016).
Les varicocèles sont une cause connue de dommages à l’ADN des spermatozoïdes et de nombreux urologues évalueront leur présence dans les couples atteints d’avortement spontanés à répétition.
Des facteurs modifiables supplémentaires qui ont été associés à une augmentation de la génération d’espèces réactives de l’oxygène et à une fragmentation anormale de l’ADN des spermatozoïdes comprennent l’alcool, le tabagisme, et certaines toxines environnementales.
Une autre possibilité que certains hommes aient une prédisposition génétique inhérente non reconnue qui rend l’ADN de leurs spermatozoïdes susceptible de se fragmenter.
Cette possibilité doit encore être étudiée en profondeur et nécessiterait des évaluations génétiques raffinées, y compris l’évaluation des modifications épigénétiques dans le génome du sperme (Wang et al., 2012).
Il est largement admis que le développement de l’embryon est soumis au contrôle maternel dès les premiers stades et que les gènes paternels affectent le développement au stade 4 à 8 cellules.
Par conséquent, à ce stade, les conséquences des dommages à l’ADN paternel peuvent devenir apparentes, altérant le développement embryonnaire (Nanassy et Carrell, 2008).
II-10-2- Microdélétion du chromosome Y
La présence d’une oligospermie ou d’une azoospermie sévère lors de l’analyse de routine du sperme justifie une enquête plus approfondie, y compris une évaluation de la microdélétion du facteur azoospermique (AZoospermic Factor AZF) sur le chromosome Y (Perrin et al., 2005).
Des chercheurs ont étudié la prévalence des microdélétions du chromosome Y dans leurs populations de couples atteints d’avortement spontanés à répétition.
Trois études ont montré une prévalence significativement plus élevée de microdélétion du chromosome Y dans le groupe ASR par rapport aux témoins et cette prévalence varie de 16% à 82% (Dewan et al., 2006).
Très peu d’études ont évoqués le mécanisme plausible par lequel la mutation des facteurs azooseprmiques peut être impliquée dans les fausses couches.
Certaines de ces études mettent en cause des mutations de la région AZF avec un défaut de la méiose, qui peut être associée à une augmentation des pertes de grossesse (Perrin et al., 2005).
Une explication alternative est que ces microdélétions sont des polymorphismes et qu’en raison de la présence de zones palindromiques, il est probable qu’il y ait des événements de croisement avec le chromosome X produisant une anomalie génétique qui pourrait entraîner des ASR (Dewan et al., 2006 ; Auger et al., 2009).
II-10-3-Aneuploïdie du sperme
L’aneuploïdie du sperme a été détectée à un taux accru chez les partenaires masculins de femmes atteintes d’avortement spontanés à répétition par rapport aux témoins dans plusieurs études (Zidi-Jrah et al., 2003).
Certains couples atteints d’ASR ont un partenaire masculin avec des paramètres d’analyse du sperme essentiellement normaux mais une aneuploïdie du sperme ou des anomalies chromosomiques.
Ainsi, les couples avec ≥ 2 avortements spontanés devraient avoir le partenaire masculin dépisté pour ces conditions via un test FISH.
Ce test vérifie les aneuploïdies des chromosomes 13, 18, 21, X et Y. Les couples avec un test FISH positif pour l’aneuploïdie du sperme peuvent choisir de subir un test génétique préimplantatoire pour les défauts monogéniques avec FIV (Auger et al., 2009 ; Ramasamy et al., 2014).
II-10-4-Longueur des télomères
Les télomères ont une fonction spécialisée dans le maintien de l’intégrité chromosomique et dans les cellules germinales, on pense qu’ils aident à la recombinaison méiotique et à l’appariement des chromosomes homologues.
Le raccourcissement des télomères dans les cellules somatiques entraîne la perte de leur capacité de protection physique de l’extrémité des chromosomes, ce qui entraîne des translocations non réciproques, une instabilité chromosomique, des délétions, une aneuploïdie et des dommages à l’ADN (Murnane, 2006).
Thilagavathi et al ont émis l’hypothèse que si les télomères sont connus pour jouer un rôle important dans divers troubles, et pourraient jouer un rôle au niveau du génome des spermatozoïdes et des ovules dans l’ASR (inexpliquée).
Leur étude impliquait des analyses de la longueur des télomères de leucocytes obtenus à partir de 25 couples ayant subi des avortements spontanés à répétition et 20 témoins fertiles.
Les auteurs ont découvert que la longueur moyenne relative des télomères leucocytaires chez les hommes et les femmes atteints d’avortement spontanés à répétition était significativement plus faible par rapport aux témoins.
Ce fut une découverte intéressante et a conduit à conclure que les télomères raccourcis pourraient jouer un rôle dans l’ASR inexpliquée. Cependant, cela devrait être davantage justifié en analysant les longueurs des télomères au niveau des cellules germinales (Thilagavathi et al., 2013).
II-10-5- L’épigénétique du sperme
Le profil épigénétique des spermatozoïdes pourrait fournir une information historique sur l’ensemble du processus de spermatogenèse. Pendant la maturation du sperme, environ 90% des histones sont remplacées par des protamines, ce qui permet un conditionnement plus efficace de la chromatine compactée et protège également le sperme des dommages oxydatifs.
Toute modification de ce processus aurait un impact sur l’intégrité de l’ADN du sperme et le rendrait vulnérable aux dommages à l’ADN (Oliva, 2006).
Des auteurs ont découvert que les spermatozoïdes des partenaires masculins de femmes atteintes d’avortement spontanés à répétition contenaient de la protamine-1 et de la protamine-2 significativement plus élevés et que le rapport d’acide ribonucléique messager (ARNm) de la protamine était plus faible dans le groupe de cas
. Les auteurs suggèrent que non seulement les protamines sont importantes pour la fécondation, mais qu’elles peuvent jouer un rôle supplémentaire dans l’embryogenèse précoce; bien que par un mécanisme incertain (Rogenhofer et al., 2017).
Les microARN sont également des ARN codants non protéiques qui induisent un silencing génique post-transcriptionnel et assurent la médiation de la répression traductionnelle (Lim et al., 2005).
Une étude comparative cas-témoins de couples avec avortements spontanés à répétition inexpliqués a démontré des différences dans les polymorphismes de microARN parentaux.
Il s’agissait de la première étude à les impliquer dans l’ASR (Amin-Beidokhti et al., 2017).
II-10-6- L’âge paternel
Certaines études ont montré qu’avec l’augmentation de l’âge paternel, le pourcentage de morphologie normale des spermatozoïdes tend à diminuer.
L’analyse du sperme d’hommes de 20 à 60 ans a démontré que l’âge était négativement corrélé avec le pourcentage de morphologie normale du sperme et qu’il a commencé à décliner progressivement à l’âge de 30 ans ((Auger et al., 2009 ; Zhu et al., 2011).
Le conseil génétique
Après exploration cytogénétique et diagnostic d’aberrations chromosomiques chez l’un ou les deux partenaires consultants pour un problème d’avortement spontanés à répétition ASR, un conseil génétique doit être proposé pour des fins, soit:
- De poser l’indication du prélèvement pour exploration cytogénétique fœtale, en déterminant le risque potentiel.
- D’avoir un enfant porteur d’une aberration chromosomique.
- D’expliquer au couple ce risque et les apports du Diagnostic Pré-Natal (DPN).
- D’informer le couple sur les modalités pratiques de cette exploration ainsi que ses limites liées essentiellement au risque technique ainsi qu’à l’interprétation rigoureuse des résultats.
- D’aider le couple à la prise de décision si une anomalie a été décelée.
Ce conseil génétique doit être très rigoureusement adapté au couple concerné ainsi qu’à l’anomalie chromosomique parentale détectée. En effet, devant une translocation réciproque, les problèmes qui se posent sont ceux de l’évaluation du risque de déséquilibre à terme et, selon l’intensité de ce dernier, du mode de prévention à proposer (Frikha et al., 2012).
Le conseil génétique pour les porteurs d’inversion peut être basé sur les principes suivants :
– Les inversions péricentriques des régions hétérochromatiques ainsi que les inversions paracentriques ont un risque qui n’est pas différent de celui de la population générale : l’examen chromosomique prénatal ne semble donc pas indispensable.
– Les inversions péricentriques des régions euchromatiques ne sont pas dénuées de risques pour la descendance de leurs porteurs ; ce risque est différent selon :
- La taille du segment inversé par rapport à la taille du segment impliqué.
- Le sexe du porteur : les hommes auront plus de risque de stérilité que les femmes.
- le mode de recrutement : il y aurait un risque plus élevé pour les inversions recensées à partir d’un enfant anormal et porteur d’une aneusomie de recombinaison.
Il serait justifié dans ces cas de proposer un DPN. Ainsi, le conseil génétique constitue un acte médical assez particulier, au cours duquel le rôle du médecin généticien ne se limite pas à poser un diagnostic ou à le confirmer et à tirer des conséquences immédiates pour la prise en charge.
Le généticien doit évaluer la probabilité qu’une anomalie chromosomique parentale équilibrée se manifeste à nouveau ou sous une forme déséquilibrée et qui aboutira soit à l’avortement, soit à la naissance d’un enfant atteint. À l’issue de cette consultation, le couple doit faire un choix et prendre une décision.
Le couple doit consulter avant de procréer car les étapes conduisant à une évaluation correcte du risque génétique peuvent demander un long laps de temps (Poncelet et Sifer, 2011 ; Frikha et al., 2012).
