Avortement ASR: étiologie immunitaire, vasculaire, fortuite

  1. Etude cytogénétique: avortements spontanés à répétition
  2. Physiologie de la reproduction chez l’humain: L’utérus
  3. Les étapes d’implantation embryonnaire
  4. Développement embryonnaire et grossess
  5. Les Avortements Spontanés à Répétition
  6. Avortement ASR: étiologie immunitaire, vasculaire, fortuite
  7. Cytogénétique des avortements spontanés à répétition
  8. Les implications paternelles et les avortements ASR
  9. Les ASR: étude statistique suivie d’une cytogénétique
  10. Les fausses couches spontanées à répétition: les résultats

Les Avortements spontané à répétition (ASR): Étiologie immunitaire, vasculaire, génétique et métabolique

V-4- Étiologie immunitaire

V-4-1- Syndrome des anti-phospholipides

Le Syndrome des Anti-Phospho-Lipides (SAPL) est une entité complexe associant des anomalies cliniques (de type thrombotique) et biologiques (la présence d’anticorps de type anti-phospholipides).

Il se définit en obstétrique par l’association d’antécédents de pertes fœtales et de la présence d’anticorps anti-phospholipides (anti-cardiolipides et/ou anticoagulant circulant).

Les Anti-Phospho-lipides (APL) pourraient nuire à la formation du placenta.

Les deux auto-anticorps les plus fréquents l’anti-coagulant-lupique et l’anticorps anti-cardiolipine (ACL) sont dirigés contre la phospho-sérine et la phospho-éthanol-amine, protéines adhésives impliquées dans la formation et l’invasion trophoblastique.

Des APL inhibent la synthèse d’hCG par du trophoblaste murin en culture. Ainsi, les Avortements spontané à répétition ASR, reconnues comme facteurs de risque de pathologies placentaires thrombotiques tardives comme la prééclampsie ou l’hématome rétro-placentaire pourraient être dues à des thromboses placentaires précoces (Arvieux et Hachulla, 2002 ; Lejeune, 2003).

V-4-2- Avortement immunologique

Les Incompatibilités Fœto-Maternelles Érythrocytaires (IFME) sont définies par la fixation d’allo-anticorps maternels sur le globule rouge du fœtus, anticorps transmis pendant la grossesse et qui ont pour cible les antigènes de groupes sanguins du fœtus, d’origine paternelle.

Les complexes immuns ainsi formés provoquent une immuno-hémolyse tissulaire.

Les anticorps anti-érythrocytaires peuvent se développer au cours ou au décours d’une grossesse par activation du système immunitaire maternel, après une première étape de sensibilisation par des hématies fœtales porteuses de caractéristiques paternelles parvenues dans la circulation maternelle (Cortey et al., 2012).

Ce passage d’hématies correspond à des Hémorragie Fœto-Maternelle (HFM) qui sont spontanées et dans ce cas occultes en cours de grossesse, avec une fréquence de 45% au troisième trimestre.

Les HFM peuvent être provoquées : fausse-couche, interruption volontaire de grossesse, mort fœtale in utero, accouchement, etc. (Cortey et al., 2012).

La grossesse pourrait échouer par défaut d’anticorps bloquant. L’hypothèse des anticorps bloquants a inspiré les traitements immunologiques dont les fondements théoriques sont :

  • La mère met en place une réponse immunitaire cellulaire qui doit être bloquée.
  • Les anticorps bloquants apparaissent dans toutes les grossesses d’évolution normale.
  • En l’absence de ces anticorps, il y a avortement. L’identité des antigènes HLA entre les deux partenaires a été accusée d’être à l’origine du défaut de synthèse des facteurs bloquants.

Les Avortement spontané à répétition (ASR): Étiologie immunitaire, vasculaire, génétique et métabolique

Des dysfonctionnements de l’immunité cellulaire sont à l’origine de plusieurs hypothèses.

Une orientation de la réponse cellulaire T vers la voie T-helper1 (Th1) produirait des cytokines responsables de l’avortement.

Chez les femmes affectées, le trophoblaste, le sperme, les microbes activeraient le système immunitaire maternel qui produirait les cytokines Th1, les interférons (IFN-y) et les (Tumor Necrosis Factor) TNF-a, capables d’inhiber la prolifération, les fonctions du trophoblaste et la croissance embryonnaire.

TNF-a induit la formation de thromboses. Selon les séries, 50 à 80% des femmes souffrant d’Avortement spontané à répétition ASR inexpliqués auraient une réponse cellulaire anormale de typeTh1 vis-à-vis des antigènes trophoblastiques.

L’activité des cellules NK serait plus élevée dans certains cas d’Avortement spontané à répétition ASR (environ 12%).

Ces hypothèses (défaut de reconnaissance, absence de facteurs bloquants, déficit en cytokines de type Th2, excès de cytokines Th1, excès d’activité NK) n’ont pas trouvé de confirmation pour l’instant (Poncelet et Sifer, 2011).

V-4-3- Le lupus

C’est une maladie d’origine auto-immune qui comporte des manifestations cliniques extrêmement polymorphes, cutanéo-viscérales, évoluant par poussées, associées à la présence d’auto-anticorps dirigés contre les constituants du noyau cellulaire.

Concernant les FCS répétées, toutes les études montrent que leur taux est augmenté en cas de lupus, atteignant 20 à 30% des grossesses.

Les facteurs de risque de FCS précoces et de pertes fœtales tardives sont la présence d’anti-phospholipides et les antécédents de perte fœtale.

Les études in vitro évoquent une toxicité directe des anti-phospholipides sur le développement embryonnaire et trophoblastique, avec des défauts d’invasion expliquant les FCS précoces et les pathologies placentaires plus tardives (Molad et al., 2005).

V-5- Étiologie vasculaire et métabolique

V-5-1- L’hypertension et les maladies vasculaires

Les maladies hypertensives peuvent avoir une influence néfaste sur le développement ovulaire au début de la grossesse et comporte aussi bien des risques d’avortements que d’hypotrophie et de mort in utero.

Facile à mettre en évidence, si l’hypertension évidente, si la tension artérielle se révèle normale dans les conditions de repos, il ne faudra pas éliminer l’origine vasculaire car il arrive qu’elle soit en cause lorsqu’ils existent des facteurs de risque tels que des antécédents familiaux d’hypertension ou d’accidents vasculaires chez les parents ou collatéraux, aggravés éventuellement par le tabagisme.

Chez ces patientes, il faudra découvrir l’origine vasculaire par des tests a l’effort, l’épreuve du froid, le roll overtest et l’étude des vaisseaux au niveau du fond d’œil et de l’endomètre qui peuvent être le siège de lésions vasculaires importantes (Diaby, 2006).

V-5-2- Maladie cœliaque

La maladie cœliaque est un trouble auto-immun associé à une intolérance au Gluten qui a pour effet la destruction progressive des villosités de l’intestin grêle. Les symptômes de la maladie cœliaque sont très divers et peuvent se produire à tout âge.

Parmi ces symptômes, la maladie abortive est une circonstance rare de découverte de la maladie cœliaque.

En effet, 19,4% des femmes atteintes de cette maladie ont des aménorrhées mais aussi, des oligo-hypo-ménorrhées, dysménorrhées et des métrorragies (Stazi et Mantovani, 2000).

Il existe aussi une forte corrélation entre maladie cœliaque et fausses couches précoces, menaces d’avortement, toxémie gravidique et retard de croissance intra-utérin.

La pathogénie de tous ces problèmes gynéco-obstétricaux reste méconnue, mais les hypothèses sont partagées entre l’origine auto-immune et la malnutrition (Eliakim et al., 2001).

Dans le cadre de la recherche de la physiopathologie de ces troubles, certains auteurs se sont intéressés à des vitamines et oligoéléments comme l’acide folique, le sélénium et le zinc.

Ceux-ci sont des nutriments essentiels pour la fonction reproductive de la femme, et sont mal absorbés en cas de maladie cœliaque.

Ces auteurs ont montré, entre autres, que le déficit en zinc engendre un trouble dans la sécrétion et l’action de la LH et celle de la FSH ce qui perturbe le fonctionnement ovarien. Ceci peut expliquer en partie les problèmes d’infertilité et de fausses couches précoces engendrées par la maladie cœliaque.

L’autre piste physiopathologique explorée pour essayer de saisir le mécanisme de ces perturbations de la vie génitale associées à la maladie cœliaque est celle de l’auto-immunité.

Dans ce sens, certains auteurs ont comparé des sérums de femmes en bonne santé à ceux de femmes atteintes de maladie cœliaque active avec des manifestations gynéco-obstétricales (Shamaly et al., 2004).

Ils ont prouvé qu’il existait une relation entre la présence d’anticorps anti endomysium et anti trans-glutaminase et ces manifestations cliniques. Ces cas cliniques illustrent bien l’association entre la maladie cœliaque et les fausses couches à répétition (Shamaly et al., 2004).

V-6- Thrombophilie

En début de grossesse (5 à 7 SA), l’invasion trophoblastique des artères spiralées utérines entraîne l’apparition de bouchons vasculaires (plugs) conduisant au maintien de l’hypoxie embryonnaire nécessaire à sa bonne évolutivité.

En effet, l’embryon est à ce stade dépourvu des moyens de défense enzymatique contre les radicaux libres de l’oxygène, et ces plugs luttent également contre les variations tensionnelles maternelles et permettent la mise en route du cœur embryonnaire et l’extraction des déchets embryonnaires vers les premiers lacs intervilleux (Merviel et al., 2004).

Le problème est qu’en amont de ces plugs, les éléments figurés du sang stagnent et peuvent conduire à la formation d’un thrombus si la femme présente des facteurs de risque comme une thrombophilie.

Lorsque les plugs doivent commencer à disparaître (à partir de la 8ème SA), les thrombus restent et la grossesse s’interrompt par défaut de perfusion de l’embryon.

De même, ces thrombus peuvent empêcher la deuxième colonisation trophoblastique des vaisseaux utérins, et conduire à la survenue d’une pathologie vasculaire de la grossesse.

Les thrombophilies génétiques sont liées soit à un déficit des inhibiteurs naturels de la coagulation (antithrombine III, protéines S et C), soit à des mutations du gène de la méthylène tétra-hydro-folates réductase, du gène de la prothrombine (G20210A) ou du facteur V (mutation Leiden) (Merviel et al., 2004).

V-7- Étiologie génétique

Les variables génétiques semblent jouer un rôle complexe dans l’efficacité de la reproduction humaine.

Classiquement, les taux élevés d’erreurs chromosomiques ont été parmi les principales étiologies de la perte fœtale et des études plus récentes ont commencé à mettre en évidence le rôle important que des anomalies monogéniques spécifiques peuvent jouer dans le maintien de la grossesse (Kassie et al., 2015).

V-7-1- Anomalies chromosomiques

Les études cytogénétiques ont montré que la plupart de ces anomalies sont des anomalies chromosomiques numériques ou aneuploïdies (86%), et une minorité des cas sont causés par des anomalies chromosomiques structurales (6%) ou mosaïsme chromosomique (8%) (Goddijn et Leschot, 2000 ; Poncelet et Sifer, 2011).

On suppose que 50% des anomalies chromosomiques détectées dans les avortements spontanés se produisent de novo alors que les parents présentent des caryotypes normaux (Carvalho et al., 2010).

Les anomalies survenant de novo sont donc accidentelles et ne sont donc en principe pas responsable d’Avortement spontané à répétition. Cependant, l’incidence de certaines aneuploïdies méiotiques augmentant avec l’âge maternel (Stephenson et al., 2002).

Les anomalies de nombre sont la majeur cause des FCS sporadiques et répétées, parmi ces anomalies ; des trisomies (16, 18, 21 ou 22), des triploïdies, polyploïdies et des monosomies X.

Les anomalies de structure représentent 3 à 4% des aberrations chromosomiques et sont constituées de 3 variétés : la translocation, la mosaïque et les chromosomes en anneau (Carvalho et al., 2010).

V-7-2- Anomalie génique

La mutation génique consiste en une altération fine de la molécule ADN. Elle n’est donc pas visible, contrairement à l’aberration chromosomique, jusqu’à présent il a été détecté que les mutations des gènes de structures responsables de la synthèse des enzymes, des protéines et des récepteurs des cellules.

Ainsi, des altérations graves d’un ou plusieurs gènes, incompatible avec la vie sont non seulement hautement probable mais a priori fréquentes en début d’embryogenèse et seraient à l’origine d’avortement très précoce, notamment infra clinique. Cette hypothèse est étayée par divers arguments.

Après avoir éliminé toutes les causes connues d’avortements, y compris les aberrations chromosomiques, il reste une proportion importante d’avortement d’étiologie inconnue parmi lesquels le pathologiste constate surtout les décès embryonnaires fœtaux apparemment primitif in utero.

À l’origine de ces décès, il peut y avoir un blocage d’une grande voie métabolique et surtout, en raison de la nature dominante la transmission, des anomalies de structures des protéines (Diaby, 2006 ; Coutton et al., 2012).

V-8- Étiologie fortuite et psychologique

Sous ce qualificatif sont habituellement désignées les causes qui peuvent avoir une influence non prouvée médicalement mais auxquelles l’expérience donne un certain crédit : la fatigue, le travail debout, les trépidations, les longs voyages en voiture, etc.

Il s’agit en général plus de facteurs déclenchant ou favorisants que de causes véritables.

Il est certain qu’un utérus hypotrophique et hyper-contractile se contractera plus facilement et plus souvent chez une femme ayant une importante activité physique que chez une femme au repos ou ayant une vie calme : d’où les prescriptions logiques de prudence qui en découleront (Lejeune et Carbonne, 2007).

L’écoute des patientes, le décryptage du traumatisme lié à l’annonce ou à la prise en charge des échecs de grossesses antérieures, la pression subie et la confiance qu’elles mettront dans la relation avec le médecin, augmentent les chances de succès des grossesses futures, de l’avis de tous les médecins qui les prennent en charge.

Ce que les Anglo-Saxons appellent le loving care, c’est-à-dire l’empathie et le suivi rapproché en début de grossesse améliore de façon significative le pronostic obstétrical (Lejeune et Carbonne, 2007).

V-9- Autres étiologies

– Le traumatisme unique, même violent, est une cause rare d’avortement avant la douzième semaine, l’utérus étant protégé de la contusion par la ceinture osseuse. Mais, il peut être l’occasion de l’interruption d’une grossesse déjà compromise.

En revanche, les microtraumatismes répétés peuvent provoquer l’avortement. L’usage des engins motorisés en fournit un exemple et le travail sur certaines machines trépidantes en est un autre (Andriatsiaronimanga, 2005).

– La béance du col est une affection obstétricale rare, caractérisée par une dilatation cervicale indolore au cours du deuxième trimestre de la grossesse conduisant à l’expulsion du produit de la conception suite à une destruction traumatique des fibres musculaires de l’orifice interne du col ou suite à une inefficacité constitutionnelle congénitale.

L’incompétence cervico-isthmique a été décrite pour la première fois par Palmer et Lacomme en 1947 (Abbara, 2016).

– Le facteur d’âge, lorsque la femme à l’âge > 30 ans, ayant des antécédents de fausse couches spontanée, le surpoids ou le faible poids suite à des mauvaises habitudes alimentaires (Toilibou, 2009).

– VI- La part de l’homme dans les FCSR

En effet, si 60% des fausses couches du premier trimestre sont dues à des anomalies chromosomiques et qu’une majorité est d’origine maternelle, la technique d’hybridation in situ en fluorescence (FISH) sur les spermatozoïdes a montré une origine paternelle dans 8 à 12% des cas, correspondant à une incidence plus grande d’anomalies chromosomiques dans leurs gamètes.

Une mesure de la fragmentation de l’ADN spermatique peut également être réalisée.

Les causes de la fragmentation peuvent être génétiques : insuffisance en enzymes de réparation, augmentation des substances oxydantes secondaires à l’âge, processus infectieux et inflammatoire, ou à des facteurs environnementaux : toxiques, hydrocarbures, insecticides, chaleur, etc.

Ces anomalies sont associées au risque de FCS (Gil-Villa et al., 2009).

Les études chromosomiques des spermatozoïdes peuvent être établies et elles constituent une étiologie non négligeable à ce dysfonctionnement (Auger et al., 2009). Elle peuvent être faites :

– Par fécondation hétérospécifique : c’est une technique qui permet de voir les spermatozoïdes et d’apporter des renseignements sur leur forme et leur structure.

– Par hybridation in situ : réalisée sur le noyau en interphase.

– La mesure de la fragmentation d’ADN : pour l’identification des cassures de l’ADN simple et double brin au niveau de l’ADN des spermatozoïdes.

– Par la recherche d’anticorps anti-spermatozoïdes : suite à des traumatismes ou à une infection, les hommes peuvent développer une immunité contre leurs propres spermatozoïdes, cela peut diminuer leur mobilité (Rives et al., 2004 ; Auger et al., 2009 ; Belloc, 2014).

VII- Démarche diagnostique et prise en charge

VII-1- Interrogatoire

Il est établi pour chercher et préciser : l’âge maternel, l’indice de masse corporel, des antécédents personnels gynécologiques, des antécédents obstétricaux, ainsi que des antécédents personnels thromboemboliques.

La prise de toxiques, tabac, alcool, drogues ou médicaments, ainsi que les habitudes alimentaires sont explorés (*).

VII -2-Examen clinique

Cet examen vise à rechercher : un surpoids ou une anorexie, des signes d’hyperandrogénie, un syndrome génétique, un examen des seins pour la recherche d’une galactorrhée, un toucher vaginal qui peut orienter vers une endométriose pelvienne ou vers un utérus poly-fibromateux.

L’examen au speculum pour rechercher la présence d’une malformation vaginale ou cervicale pouvant évoquer une malformation utérine.

Un examen des testicules pour le conjoint est également nécessaire (*).

VII -3- Bilan paraclinique et prise en charge

Dosage d’anticoagulants circulants, test de céphaline activée, protéines S et C, dosage d’anticorps (AC) anti-nucléaires et anti-ADN, dosage d’AC anti-phospholipides, facteur rhumatoïde, AC lympho-cytotoxiques, AC anti HLA (*).

Examens chez la femme

Sérologie : le virus d’immunodéficience humaine (VIH), rubéole, toxoplasmose, cytomégalovirus, herpès simplex virus, hépatite B et C.

Culture cervicale : aérobies, anaérobies, chlamydia, gonocoque, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, listeria.

Culture endométriale : aérobies, anaérobies, chlamydia, gonocoque, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, listeria (Lepage et al., 2015).

Examens chez l’homme

Sérologie : VIH, cytomégalovirus, hépatite B et C.

Frottis urétral : chlamydia, gonocoque, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis.

Spermoculture : chlamydia, gonocoque, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, aérobies, anaérobies (Lepage et al., 2015).

VII -4- Bilan biologique

Bilan hormonal : dosage du TSH, LH et FSH, dosage de la progestérone en phase lutéale, dosage de la prolactine, dosage de la testostérone, et de l’inhibine B.

– Glycémie à jeun et hémoglobine glyquée (HbA1c), Numération de la Formule Sanguine (FNS), micro-albuminurie.

Bilan de thrombophilie : Taux de Thrombine (TP), Taux de Céphaline Activée (TCA), fibrinogène, recherche d’un déficit en protéine C ou en protéine S, antithrombine III, recherche déficit en homocystéine, recherche d’une résistance à la protéine C activée, recherche d’une mutation du facteur II (*).

* Poncelet et Sifer, 2011 ; Lepage et al., 2015

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