La première page du mémoire (avec le fichier pdf):

L’impact d’ICH en Europe : notes explicatives et guidelines

  1. Normes ICH d’enregistrement des médicaments
  2. L’harmonisation de l’enregistrement des médicaments en Europe
  3. Coût de la recherche et Besoin d’harmonisation des médicaments
  4. Industrie pharmaceutique: économiser sans compromettre la sécurité
  5. La structure du Conseil International d’Harmonisation CIH
  6. Nature juridique des normes ICH
  7. L’impact d’ICH en Europe : notes explicatives et guidelines
  8. Disparité des systèmes de santé – ICH et pays en développement
  9. Marché pharmaceutique mondial et la dominance des pays ICH
  10. Applicabilité des normes ICH dans les pays en développement
  11. Modalités de choix des médicaments dans les pays en développement
  12. Rôle d’ICH dans le système normatif et Principe de régulation
  13. Transparence étatique et Optimisation économique – Politique pharmaceutique

L’impact d’ICH en Europe

II-2 L’impact d’ICH en Europe

II-2-1 La nature juridique des  : la recommandation

L’impact d’ICH au sein de la Communauté Européenne dépend de la nature juridique des guidelines.

Les notes explicatives ou lignes directrices issues d’ICH sont soumises au Comité des Spécialités Pharmaceutiques pour approbation quand elles ont atteint l’étape 4 du processus ICH, et sont ensuite recommandées par le CSP.

En droit communautaire l’élaboration de certaines lignes directrices est prévue par un acte juridique européen qui peut être soit un règlement ou une directive.

Le règlement est un acte de portée générale, obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tous les Etats membres.

La directive est un acte liant les Etats membres de la Communauté Européenne destinataires quant au résultat à atteindre, tout en leur laissant le choix des moyens et de la forme.

D’autres notes explicatives sont élaborées sans qu’il n’existe de nécessité légale à cette élaboration. Elles constituent alors des recommandations dont l’application s’effectue sur des bases volontaires, l’utilisation d’une méthode alternative reste alors possible mais doit être justifiée.

C’est le cas de la plupart des notes explicatives élaborés par le CSP et notamment celles issues du processus ICH.

a/ La recommandation en droitinternational et l’absence de force obligatoire

La recommandation est un acte qui émane en principe d’un organe intergouvernemental et qui propose à ses destinataires un comportement donné.

Prévue par l’article 15.b du Statut du Conseil de l’Europe la recommandation est un acte adopté par le Comité des ministres, adressé aux gouvernements des Etats membres, qui définit des lignes directrices pour la politique et la législation future des Etats membres.

Une recommandation n’a pas un caractère contraignant, mais le comité des ministres peut inviter les gouvernements à lui faire connaître la suite qu’ils lui ont donnée.[25]

Le domaine de la recommandation est aussi diversifié que les finalités reconnues aux organisations internationales contemporaines.

Cette diversité d’utilisation de la recommandation explique que sa portée juridique pouvait varier et que, même lorsqu’elle n’a pas force obligatoire, sa contribution à l’élaboration du droit reste importante.

La recommandation est un acte dépourvu d’effets obligatoires. Le sens juridique du mot coïncide avec son sens courant. Ses destinataires ne sont pas obligés de s’y soumettre et ne commettent pas d’infraction en ne la respectant pas.

L’absence de force obligatoire des recommandations ne signifie pas qu’elles n’ont aucune portée.

Leur impact est souvent fondamental et même leur valeur juridique n’est pas négligeable.

Non obligatoires d’un point de vue juridique, les recommandations peuvent être politiquement très contraignantes.

C’est le cas des recommandations d’ICH dont le non respect peut faire subir à la firme un retard considérable, car même si « les guidelines n’ont pas de caractère contraignant sur un plan purement juridique »,  » cependant, comme les textes de loi font référence à des notes explicatives, il est fortement recommandé en pratique de s’y conformer, car le non respect de recommandations décrites dans ces documents nécessite une justification fondée et étayée…, et l’évaluation des données soumises par une firme pourrait subir certains retards sur un plan pratique. (1)

D’après Stephane Callewaert membre de l’EFPIA et coordonnateur au sein d’ICH dans une réponse à nos questions (Annexe 2) »

Les industriels pharmaceutiques sont en quelques sortes contraints de respecter les notes explicatives ICH.

Dans le cas contraire, il faut d’abord apporter une justification convaincante et ensuite trouver une méthode alternative qui doit être validée par les autorités réglementaires.

En pratique, et pour éviter une perte de temps les industriels pharmaceutiques appliquent dans la majorité les guidelines ICH.

Le respect des notes explicatives signifie que le fabricant adhère, sans contrainte juridique, à une définition consensuelle d’exigences techniques élaborées par les parties d’ICH.

Mais ne pas respecter les guidelines n’entraîne pas pour autant une non conformité à la réglementation. Toutefois certaines notes explicatives ICH peuvent avoir une force contraignante, c’est le cas de leur incorporation dans une directive.

b/   L’incorporation des notes explicatives ICH dans une directive

L’incorporation des notes explicatives dans une directive donne à celles-ci une portée juridique importante car le non respect de ces notes constituerait une non conformité à la réglementation.

La directive est un acte de droit positif qui fixe un certain nombre d’objectifs à mettre en œuvre par les Etats membres en leur laissant le soin d’aménager leur propre législation pour y parvenir.

Une démarche qui suppose une transposition en droit national et qui reste la plus employée en matière pharmaceutique. Cette transposition n’atteint pas la validité juridique de la directive qui est une norme juridique supérieure que la loi ne fait que traduire.[26]

Les directives relatives à la branche pharmaceutique sont en majorité du ressort de la Direction des Entreprises (ancienne Direction Générale III) de la Commission Européenne.

La première directive concernant le médicament a été publiée le 9 février 1965 et portait sur le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques.

Depuis cette date une vingtaine de directives européennes concernant le médicament ont été publiées parmi lesquelles on peut citer :

  • la directive de la Commission du 13 juin 1991 établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments à usage humain.
  • la directive du conseil du 31 mars 1992 sur la distribution en gros des médicaments à usage humain, sur la classification en matière de délivrance des médicaments à usage humain, sur la distribution en gros des médicaments à usage humain, sur l’étiquetage et la notice des médicaments à l’usage humain et sur la publicité faite à l’égard de médicaments à l’usage humain.
  • la directive du Conseil du 4 avril 2001 concernant la conduite des essais cliniques. Dans cette dernière directive le Conseil précise que :

« pour assurer au mieux la protection de la santé, des essais dépassés ou répétitifs ne seront pas conduits dans la Communauté ou dans les pays tiers, il y a lieu que l’harmonisation des exigences techniques applicables au développement des médicaments soit en conséquence menée dans un cadre approprié, notamment celui de la conférence internationale sur l’harmonisation ».

Les notes explicatives issues d’ICH peuvent donc soit être dépourvues de force juridique contraignante quand il s’agit de recommandations ou soit elles ont une portée juridique plus importante quand elles sont incorporées dans des directives.

On en conclut que les notes explicatives n’acquièrent force juridique que par la transposition des directives dans les réglementations nationales.

L’impact d’ICH en Europe

II-2-2  les différentes guidelines d’ICH

Depuis sa création en 1990, l’ICH a finalisé 45 guidelines disponibles sous forme de documents dans le site Internet d’ICH.[13]

La liste des sujets ICH regroupe l’ensemble des documents produits depuis dix ans.

Il y a 4 grandes rubriques :

  1. la rubrique Q pour Qualité « Quality Topics »
  2. la rubrique S pour Sécurité « Safety Topics »
  3. la rubrique E pour Efficacité « Efficacy Topics »
  4. la rubrique M pour Multidisciplinaire « Multidisciplinary Topics ».

Chaque rubrique est ensuite divisée en sous rubrique de la façon suivante :

a/ Q1: Quality (Qualité).

Q1A(R): Stability Testing of New Drugs and Products

Essais de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteux

Q1B: Photostability Testing

Essais de stabilité: essais de photostabilité des nouveaux produits et substances médicamenteuses

Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms

Essais de stabilité: Exigences relatives aux nouvelles formes posologiques

Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products

Présentation de rapport de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteux

Q1E: Evaluation of Stability Data

Evaluer les données de stabilité

Q1F: Stability Data Package for Registration in Climatic Zones III and IV

Données de stabilité pour l’enregistrement dans les zones climatiques III et IV

Q2: Analytical Validation

Validation analytique

Q2A: Text on Validation of Analytical Procedures

Texte concernant la validation des méthodes d’analyse

Q2B: Methodology

Validation des méthodes d’anaylse: méthodologie

Q3: Impurities Impuretés

Q3A(R): Impurities in New Drug Substances

Présence d’impuretés dans les nouvelles substances

Q3B(R): Impurities in New Drug Products

Présence d’impuretés dans les nouveaux produits

Q3C: Impurities: Residual Solvents

Impuretés: Directive sur les solvants résiduels

Q4: Pharmacopoeial Harmonisation

Harmonisation des pharmacopées

Q5: Biotechnological quality

Qualité des produits issus de la biotechnologie

Q5A: Viral SafetyEvaluation

Évaluation de la sécurité virologique des produits issus de la biotechnologie et dérivés de lignées cellulaires d’origine humaine ou animale

Q5B: Genetic Stability

Analyse des vecteurs d’expression dans les cellules utilisées pour la production de produits protéiques dérivés de l’ADN-r

Q5C: Stability of Products

Évaluation de la stabilité des produits biologiques ou issus de la biotechnologie

Q5D: Cell Substrates

Préparation et caractérisation des substrats cellulaires utilisés pour la production de produits biologiques ou issus de la biotechnologie

Q6: Specifications

Q6A: Chemical Substances with its Decision Trees

Substances chimiques

Q6B: Biotechnological Substances

Spécifications: Méthodes analytiques et critères d’approbation pour les produits biologiques et issus de la biotechnologie

Q7: GMP (Bonne Pratique de Fabrication).

Q7A: GMP for Active Pharmaceutical Ingredients

Ligne directrice sur les Bonnes pratiques de fabrication applicables aux Ingrédients pharmaceutiques actifs

b/ Safety Topics: Sécurité

S1: Carcinogenicity: carcinogénicité

S1A: Need for Carcinogenicity Studies

Nécessité des études sur la carcinogénicité des produits pharmaceutiques

S1B: Testing for Carcinogenicity

Évaluation de la cancérogénicité des produits pharmaceutiques

S1C: Dose Selection

Sélection des doses pour les études de carcinogénicité des produits pharmaceutiques

S1C(R): Addendum

Annexe à « Sélection des doses pour les études de carcinogénicité des produits pharmaceutiques » Ajout d’une dose limite avec remarques

S2: Genotoxicity: Génotoxicité

S2A: Specific Aspects of Regulatory Tests

Essais réglementaires de génotoxicité des produits pharmaceutiques : Aspects particuliers

S2B: Standard Battery of Tests

Génotoxicité: Batterie d’épreuves normalisées pour l’évaluation de la génotoxicité des produits pharmaceutiques

S3: Kinetics: cinétiques

S3A: Toxicokinetics

Guide de toxicocinétique : Évaluation de l’exposition systémique dans les études de toxicité

S3B: Pharmacokinetics

Pharmacocinétique : Guide sur les études de diffusion tissulaire à doses répétées

S4: Toxicity: Toxicité

S4A: Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non Rodent Toxicity Testing)

Durée des essais de toxicité chronique chez les animaux (Essais de toxicité chez les rongeurs et les autres animaux)

S5: Reprotox: la toxicité pour la reproduction

S5A: Toxicity to Reproduction

La détection de la toxicité pour la reproduction de produits médicinaux

S5B (M): Male Fertility

S6: Safety Studies for Biotechnological Products

Évaluation au stade préclinique de la sécurité des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie

S7: Pharmacology: Pharmacologie

S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals

Etude de la sécurité de l’action des médicaments.

S7B: Safety Pharmacology Studies for Delayed Ventricular Repolarization

Pharmacologie du délai de la repolarisation ventriculaire

c/ Efficacy Topics: Efficacité

E1: The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety

L’étendue de la population dans les essais cliniques.

E2: Clinical Safety

Sécurité clinique

E2A: Definitions and Standards for Expedited Reporting

Définitions st standards des rapports

E2B(M): Data Elements for Transmission of ADR Reports (Maintenance) including

Données de transmission des rapports ADR.

E2C: Periodic Safety Update Reports and Addendum

Mise à jour des rapports périodiques de sécurité.

E3: Structure and content of Clinical Study Reports

Structure et contenu des rapports d’étude clinique

E4: Dose Response

E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration

Informations sur les doses réponses pour l’enregistrement des médicaments.

E5: Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data

Facteurs ethniques influant sur l’acceptabilité des données cliniques d’origine étrangère

E6: Good Clinical Practice Les bonnes pratiques cliniques

E7: Clinical Trials in Special Populations: Geriatrics

Essais cliniques en Gériatrie.

E8: General Considerations

Considérations générales relatives aux études cliniques

E9: Statistical Principles for Clinical Trials

Principes statistiques pour les essais cliniques

E10: Choice of Control Group

Choix des groupes de contrôle

E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population

Essais cliniques en Pédiatrie.

E12: Therapeutic Categories : Classes thérapeutiques.

E12A: Clinical Trials on Antihypertensives

Essais cliniques des Antihypertenseurs.

d/ Multidisciplinary Topics: Multidisciplinarité

M1: Medical Terminology

Terminologie médicale.

M2: Electronic Standards for Transmission of Regulatory Information (ESTRI)

Standards électroniques pour la transmission des informations.

M3: Timing of Pre-clinical Studies in Relation to Clinical TrialsCalendrier

Temps des études d’innocuité non cliniques pour la conduite d’essais cliniques de produits pharmaceutiques

M4: The Common Technical Document

Document technique commun : il s’agit d’une harmonisation de forme portant sur quatre modules du dossier de demande d’AMM à savoir les résumés, la partie qualité, la partie études non cliniques et enfin la partie études cliniques.

Le contenu et la forme du module 1 comprenant essentiellement des informations administratives relèvent des autorités compétentes de chaque région.

Nous venons de voir qu’ICH par la qualité des parties constitutives (les autorités réglementaires et les représentants de l’industrie pharmaceutique d’Europe, des Etats-Unis et du Japon), par la présence d’observateurs exterieurs (OMS, AELE et Canada), par la nature des sujets harmonisés et par le processus d’harmonisation peut être considéré comme un succès considérable de la coopération internationale en matière de médicament et fait désormais partie du système normatif international.

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