Les médicaments combinés innovants révolutionnent le traitement des pathologies oro-faciales complexes. Cette recherche met en lumière des applications inédites et les défis d’implémentation en Algérie, offrant des perspectives cruciales pour l’avenir de la thérapie génique et cellulaire.
Médicaments combinés de thérapie innovante :
Définition légale : [39]
Un médicament combiné de thérapie innovante est un médicament de thérapie innovante (médicaments de thérapie cellulaire, thérapie génique ou d’ingénierie tissulaire) qui intègre dans sa composition les deux éléments suivants :
Un ou plusieurs dispositifs médicaux ou bien un ou plusieurs dispositifs médicaux implantables selon la directive 90/385/CEE et les directives relatives aux dispositifs médicaux.
Une partie cellulaire ou tissulaire contenant :
- des cellules ou des tissus viables, l’action pharmacologique,
immunologique ou métabolique de ces cellules ou tissus doit être considérée comme le mode d’action principal du produit ;
- une partie cellulaire contenant des cellules ou des tissus non viables susceptible d’avoir sur le corps humain une action qui peut être considérée comme essentielle par rapport à celle des dispositifs précités.
Les dispositifs médicaux : [51]
Les prérequis pour le dispositif médical implantable :
De nombreux dispositifs médicaux produits d’une variété de biomatériaux utilisant une large gamme de procédés de fabrications ont été utilisés pour l’ingénierie tissulaire afin de régénérer différents tissus et organes dans le corps. Selon le tissu ciblé, sont pris en considération plusieurs paramètres clés dans la conception d’un dispositif médical pour des utilisations cliniques :
La biocompatibilité :
Les cellules doivent pouvoir y adhérer, fonctionner normalement et migrer sur la surface et éventuellement dans l’épaisseur du dispositif médical en commençant à proliférer avant de synthétiser de la nouvelle MEC. Cette construction doit entraîner une réponse immunitaire négligeable pour éviter des inflammations sévères pouvant réduire ou induire un rejet par le corps humain.
La biodégradabilité :
L’objectif de l’ingénierie tissulaire est de permettre aux cellules du corps humain de remplacer le dispositif médical implanté après une certaine période selon le tissu cible, ces dispositifs médicaux ne sont pas conçus pour être des implants permanents. Ils doivent donc être biodégradables pour permettre aux cellules de produire leurs propres matrices extracellulaires (Mikos et al. 1998). Les produits de dégradation des dispositifs médicaux ne doivent pas aussi être toxiques et doivent être évacués de l’hôte sans causer de dommages à d’autres organes.
Les propriétés mécaniques :
Idéalement, le dispositif médical implantable doit avoir des propriétés mécaniques adéquates au site anatomique dans lequel il est implanté.
L’architecture du dispositif médical :
L’architecture du dispositif médical est d’une grande importance, ces dispositifs doivent avoir une structure sous forme de pores interconnectés avec des pores de taille adaptée ainsi qu’une grande porosité pour assurer la colonisation cellulaire et la diffusion adaptée des nutriments et de l’oxygénation. Les produits de dégradation doivent également être capables d’être évacués du corps sans causer d’interférences avec d’autres organes.
Les techniques de production :
Pour qu’un dispositif médical particulier puisse être envisagé pour une investigation clinique ou une commercialisation, il faut qu’il permette la réalisation d’un transfert technologique entre les recherches de laboratoire et une production d’un lot en petite quantité. Le développement d’un dispositif médical à une échelle étendue respectant les bonnes pratiques de fabrication (BPF) est une étape critique pour assurer la translation de stratégies d’ingénierie tissulaire vers la clinique (Hollister, 2009).
Les différentes générations de dispositifs médicaux apportées par l’ingénierie tissulaire :
Durant les 60 dernières années, des avancées concernant les biomatériaux furent considérables, et trois différentes générations ont pu émerger :[51]
- la première génération : biomatériaux inertes ;
- la seconde génération : biomatériaux bioactifs et résorbables ;
- la troisième génération : biomatériaux capables de stimuler une réponse au niveau moléculaire du tissu.
Autorisation de mise sur le marché :
Le règlement européen encadre les MTI, ses objectifs sont : clarifier et harmoniser les règles d’autorisation des médicaments pour faciliter leur mise à disposition auprès des patients et assurer leur libre circulation.
Il précise que l’AMM se fera obligatoirement par le biais d’une procédure européenne centralisée.
Ces produits sont nouveaux et complexes, pour leur évaluation le règlement CE n° 1394/2007 institue un nouveau comité : le Comity for Advanced therapies (CAT), siège à l’EuropeanMedicinal Agency (EMA).[16]
Vue générale des essais cliniques :
Processus du développement d’un MTI :
Le développement des médicaments de thérapie innovante ne déroge pas au processus classique des médicaments, une découverte par un laboratoire de recherche académique (le plus souvent) ou privé est vérifiée par des études précliniques sur des modèles in vitro et in vivo réalisées selon les « Bonnes Pratiques de Laboratoire » (BPL). Par la suite un dossier compilant l’ensemble des données précliniques est envoyé à l’EMA pour obtenir l’autorisation d’un essai clinique. Le MTI expérimental est alors fabriqué par un établissement soumis aux BPL pour les phases cliniques.
Du fait de la rareté de l’indication des MTI, ils suivent des essais cliniques de phase I/ II puis III avant la soumission du dossier d’AMM et leur commercialisation.[16]
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Figure 20 : Vue générale du développement des médicaments de la thérapie innovante.[16]
Essais cliniques des MTI :
Les essais cliniques commencent par des essais à petite échelle testant une gamme de doses chez des volontaires sains pour établir la dose la plus élevée tolérée (phase I), avant de passer aux études précoces d’efficacité pour le test dose-réponse et l’optimisation (phase II) et finalement de passer sur des essais conçus pour confirmer et caractériser pleinement l’efficacité du produit (phase III). Les essais de phase III constituent la base de l’analyse coût-efficacité et de l’autorisation de mise sur le marché ultérieure, mais les données de phase II et I peuvent être incluses.
Les thérapies cellulaires et géniques ne s’inscrivent pas précisément dans ce cadre, et de nouveaux plans de développement clinique sont souvent nécessaires, en raison de la possibilité d’une persistance à long terme des thérapies cellulaires et géniques et des toxicités liées, leur profil de risque en phase I rend le test sur des volontaires sains injustifiable. Les essais cliniques précoces font donc généralement partie d’une population de patients malades, et les essais intègrent souvent l’efficacité dans les critères d’évaluation secondaires, aboutissant à une classification de phase I / II (Figure 21).
La diversité des thérapies innovantes signifie qu’il n’y a pas d’approche unique pour tous, cette confusion des phases d’essais traditionnels complique le processus de développement clinique et exige que les développeurs des MTI collaborent avec les organismes de réglementation pour ratifier leur logique de développement clinique et concevoir des essais cliniques pertinents et validés.
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Figure 21 : Comparaison des phases cliniques de développement d’un médicament classique (A) par rapport aux MTI (B). [16]
La principale indication de ces MTI en essai clinique est l’oncologie qui explose en 2018 (à plus de 50%) par rapport aux décennies précédentes (environ 25%), l’avènement des lymphocytes T modifiés génétiquement pour lutter contre des hémopathies malignes en est l’exemple type, viennent ensuite les pathologies cardio-vasculaires à près de 10% (insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, ischémie critique des membres, etc.) et neurologiques à environ 6% (sclérose en plaque, Alzheimer, Parkinson, etc.) qui sont les grands défis de notre siècle liés au vieillissement des populations. Les demandes de classification au CAT de l’EMA reflètent les tendances des futurs MTI en cours de développement. Ce que l’on peut extraire de ces données, c’est la prépondérance des demandes en chirurgie esthétique / dermatologique pour la cicatrisation d’une plaie ainsi que les pathologies musculo-squelettiques soulignant les besoins de la communauté médicale.[31]
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Essais cliniques entre
1999‐205
Essais cliniques en cours au
premier trimestre 208
Demande de classification à
l’EMA entre 2009‐2018
Figure 22 : Indications des MTI dans les essais cliniques en 2015 [23] en 2018 [48] et des demandes de classification au CAT de l’EMA entre 2009-2018. Source : EMA
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39 Définition légale des médicaments combinés de thérapie innovante. ↑
51 Les dispositifs médicaux et leurs prérequis. ↑
16 Règlement CE n° 1394/2007 et le comité CAT. ↑
31 Demandes de classification au CAT de l’EMA. ↑
Questions Fréquemment Posées
Qu’est-ce qu’un médicament combiné de thérapie innovante?
Un médicament combiné de thérapie innovante est un médicament de thérapie innovante qui intègre dans sa composition un ou plusieurs dispositifs médicaux et une partie cellulaire ou tissulaire contenant des cellules ou des tissus viables.
Quels sont les prérequis pour un dispositif médical implantable?
Les prérequis incluent la biocompatibilité, la biodégradabilité, les propriétés mécaniques adéquates, et une architecture permettant la colonisation cellulaire et la diffusion des nutriments.
Comment l’ingénierie tissulaire contribue-t-elle à la thérapie oro-faciale?
L’ingénierie tissulaire utilise des biomatériaux pour régénérer différents tissus et organes, ce qui est crucial pour le traitement des pathologies oro-faciales complexes.
Quelles sont les trois générations de biomatériaux en ingénierie tissulaire?
Les trois générations sont : la première génération avec des biomatériaux inertes, la seconde génération avec des biomatériaux bioactifs et résorbables, et la troisième génération avec des biomatériaux capables de stimuler une réponse.