Instabilité des microsatellites dans le cancer colorectal : implications pronostiques prédictives et thérapeutiques
Cette recherche explore l’instabilité des microsatellites dans le cancer colorectal, un phénotype hypermutable causé par la perte de l’activité de réparation des mésappariements d’ADN. Le document examine les implications pronostiques, prédictives et thérapeutiques de la détermination du statut MSI, présent dans environ 15% des cancers colorectaux. L’étude fournit une synthèse complète des connaissances sur la classification du cancer colorectal et les techniques de diagnostic de l’instabilité des microsatellites. L’analyse souligne l’importance croissante de l’identification du statut MSI pour la détection et la classification des tumeurs colorectales.
Université Mostefa Ben Boulaïd
Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie
Département de Microbiologie et de Biochimie
Diplôme de
Master
Filière : Sciences Biologiques
Spécialité : Biochimie Appliquée
Instabilité des microsatellites dans le cancer colorectal : implications pronostiques, prédictives et thérapeutiques
Présenté par :
Mazouzi Radja & Maaref Chaima & Bouhentala Rania & Souahi Fatima Elzahra
Soutenu le 01/10/2020
Devant le jury :
YAKHLEF GhaniaMAA, Univ Batna 2PrésidentLABED HousnaMAB, Univ Batna 2PromoteurDEKKICHE SamiaMCB, Univ Batna 2Examinateur
Année universitaire 2019/2020
Remerciement
Tout d’abord, louange à « ALLAH » : le tout puissant, le très miséricordieux qui nous a donné la santé, la force, le courage, la volonté et beaucoup de la patience pour achever ce modeste travail.
Au terme de ce travail, on exprime nos profonds remerciements à notre promotrice LABED Housna, maître assistant classe B à l’université de Batna 2, pour avoir accepté de diriger ce travail avec patience. Nous vous remercions pour votre disponibilité, votre patience, vos précieux et pertinents conseils. Puisse ce travail être à la hauteur de l’attention, et l’estime que vous nous avez accordés.
Nos remerciements plus respectueux à Mme YAKHLEF Ghania, maître assistant classe A à l’université de Batna 2, qui nous a fait l’honneur d’accepter de présider le jury de soutenance de ce mémoire. Soyez assurée de notre sincère gratitude.
Nous remercions également chaleureusement Mme DEKKICHE Samia, maître de conférence classe B à l’université de Batna 2, d’avoir accepté d’examiner ce travail. Nous avons eu la chance de bénéficier de votre enseignement et de votre savoir, tout au long de notre cursus. Soyez assuré de notre plus profond respect.
Nous remercions également tous nos enseignants pour tout le savoir qu’ils ont pu nous transmettre durant ces années.
Dédicaces
Aux deux êtres qui me sont les plus chers au monde ; mes parents. Qui ont fait de moi ce que je suis, source de mes joies et le secret de ma force. Que Allah, leurs accorde santé, bonheur et longue vie.
A mon cher frère MAHDI, mes sœurs SARRA et HANINE et à ma meilleure amie CHAIMA.
A mes grands -parents qui m’ont accompagné par leurs prières et à tous les membres de ma famille pour leur encouragement.
A mes amis qui étaient toujours présents pour moi et continuent de l’être.
A mon groupe de travail avec lequel j’ai partagé les haines et les joies tout au long de la réalisation de ce travail.
A tous ceux qui ont contribué de près ou de loin à la réalisation de ce travail.
MMAZOUZI RADJA
A mes chers parents : mon père et ma mère qui m’ont supporté et m’ont aidé dans les pires moments, je leurs dédie avec fierté ce travail qui reflète le fruit de l’éducation et de l’attention qu’ils m’ont tant donné.
A ma grand-mère.
Une spéciale dédicace à mes chers frères Anis, Rafik et mes précieuses sœurs Sara et Amani pour leur affection et leur soutien.
A ma nièce Layane et ma belle-sœur Amel et à toute ma famille Bouhentala et Bitam.
BOUHENTALA RANIA
A Allah le tout puissant de nous avoir donné la santé, le courage et la volonté à réaliser au bien ce travail
A mes chers parents ma mère et mon père. Pour leur patience, leur amour, leur soutien et Leur encouragement. A mes frères et surtout a ma grande sœur.
A mes chers amis de travail : MAZOUZI RADJA, BOUHENTALA RANIA, SOUAHI FATMA ZOHRA
MAAREF CHAIMA
À mes très chers parents qui veillent sans cesse sur moi avec leurs prières. Que Allah les protège.
À mon mari et mes enfants.
À mes frères et mes sœurs et à toute ma famille.
À mes collègues et mes meilleurs amis. Et à tous ceux qui sont proches de mon cœur.
SOUAHI FATIMA EL ZEHRA
Sommaire
Remerciement Dédicace
ﻠﻣﺨﺺ
Résumé en Français Résumé en Anglais Liste des abréviations Liste des figures Liste des tableaux
Introduction 1
Partie I : Le cancer colorectal
Chapitre I : Anatomie, histologie et physiologie du colon et du rectum
• Anatomie 3Colon 3Rectum 4Histologie 5Physiologie 6
• Anatomie 3Colon 3Rectum 4
• Colon 3
• Rectum 4
• Histologie 5
• Physiologie 6
Chapitre II : Le cancer colorectal
• Généralités 7Épidémiologie 7Incidences et prévalences 7Facteurs de risque et facteurs de prévention 8Facteurs de risque 8Facteur de risque lié à l’âge et au sexe 8Facteur de risque lié à un antécédent familial ou personnel d’adénome ou de cancer colorectal.9 II.2.2.1.c. Facteurs de risques liés à une mutation génétique 9
• Généralités 7
• Épidémiologie 7Incidences et prévalences 7Facteurs de risque et facteurs de prévention 8Facteurs de risque 8Facteur de risque lié à l’âge et au sexe 8Facteur de risque lié à un antécédent familial ou personnel d’adénome ou de cancer colorectal.9 II.2.2.1.c. Facteurs de risques liés à une mutation génétique 9
• Incidences et prévalences 7
• Facteurs de risque et facteurs de prévention 8Facteurs de risque 8Facteur de risque lié à l’âge et au sexe 8Facteur de risque lié à un antécédent familial ou personnel d’adénome ou de cancer colorectal.9 II.2.2.1.c. Facteurs de risques liés à une mutation génétique 9
• Facteurs de risque 8Facteur de risque lié à l’âge et au sexe 8Facteur de risque lié à un antécédent familial ou personnel d’adénome ou de cancer colorectal.9 II.2.2.1.c. Facteurs de risques liés à une mutation génétique 9
• Facteur de risque lié à l’âge et au sexe 8
• Facteur de risque lié à un antécédent familial ou personnel d’adénome ou de cancer colorectal.9 II.2.2.1.c. Facteurs de risques liés à une mutation génétique 9
II.2.2.1.d. Facteurs de risque liés au mode de vie 10
II.2.2.1.e. Facteur de risque lié à une maladie inflammatoire chronique de l’intestin 11
• Facteurs de prévention 12Nutrition et alimentation saines 12Activité physique 12Rôle protecteur de l’aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens 12Rôle protecteur du sélénium 12Rôle protecteur des vitamines et du calcium 12Mécanismes de la cancérogenèse colorectale 13Étapes de la carcinogenèse 13Mécanismes moléculaires de la cancérogénèse colorectale 13L’instabilité chromosomique 13Instabilité des microsatellites 14Altérations épigénétiques 14Différentes voies de signalisation 15La voie WNT/APC/β-caténine 15La voie du TGF-β 16La voie RAS/RAF/MAPK 17La voie PI3K/AKT/mTOR 19La voie p53 19Types des cancers colorectaux et leur base génétique 21Le cancer colorectal sporadique 21Le cancer colorectal familiale 21Le cancer colorectal héréditaire 21Les formes non polyposiques 22Les formes polyposiques 22
• Facteurs de prévention 12Nutrition et alimentation saines 12Activité physique 12Rôle protecteur de l’aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens 12Rôle protecteur du sélénium 12Rôle protecteur des vitamines et du calcium 12
• Facteurs de prévention 12Nutrition et alimentation saines 12Activité physique 12Rôle protecteur de l’aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens 12Rôle protecteur du sélénium 12Rôle protecteur des vitamines et du calcium 12
• Facteurs de prévention 12Nutrition et alimentation saines 12Activité physique 12Rôle protecteur de l’aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens 12Rôle protecteur du sélénium 12Rôle protecteur des vitamines et du calcium 12
• Nutrition et alimentation saines 12
• Activité physique 12
• Rôle protecteur de l’aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens 12
• Rôle protecteur du sélénium 12
• Rôle protecteur des vitamines et du calcium 12
• Mécanismes de la cancérogenèse colorectale 13Étapes de la carcinogenèse 13Mécanismes moléculaires de la cancérogénèse colorectale 13L’instabilité chromosomique 13Instabilité des microsatellites 14Altérations épigénétiques 14Différentes voies de signalisation 15La voie WNT/APC/β-caténine 15La voie du TGF-β 16La voie RAS/RAF/MAPK 17La voie PI3K/AKT/mTOR 19La voie p53 19
• Étapes de la carcinogenèse 13
• Mécanismes moléculaires de la cancérogénèse colorectale 13L’instabilité chromosomique 13Instabilité des microsatellites 14Altérations épigénétiques 14
• L’instabilité chromosomique 13
• Instabilité des microsatellites 14
• Altérations épigénétiques 14
• Différentes voies de signalisation 15La voie WNT/APC/β-caténine 15La voie du TGF-β 16La voie RAS/RAF/MAPK 17La voie PI3K/AKT/mTOR 19La voie p53 19
• La voie WNT/APC/β-caténine 15
• La voie du TGF-β 16
• La voie RAS/RAF/MAPK 17
• La voie PI3K/AKT/mTOR 19
• La voie p53 19
• Types des cancers colorectaux et leur base génétique 21Le cancer colorectal sporadique 21Le cancer colorectal familiale 21Le cancer colorectal héréditaire 21Les formes non polyposiques 22Les formes polyposiques 22
• Le cancer colorectal sporadique 21
• Le cancer colorectal familiale 21
• Le cancer colorectal héréditaire 21Les formes non polyposiques 22Les formes polyposiques 22
• Les formes non polyposiques 22
• Les formes polyposiques 22
Partie II : Instabilité des microsatellites dans le cancer colorectal
Chapitre I : Instabilité des microsatellites
• Définition de l’instabilité des microsatellites et des termes liés à l’instabilité des microsatellites 25Les microsatellites 25L’instabilité des microsatellites 25Le système de réparation des mésappariements de l’ADN 26Instabilité des microsatellites élevée et instabilité des microsatellites faible 27Méthode de détection de l’instabilité des microsatellites dans les cancers 28Immunohistochimie 28Réaction en chaîne par polymérase 30Séquençage de nouvelle génération 32
• Définition de l’instabilité des microsatellites et des termes liés à l’instabilité des microsatellites 25Les microsatellites 25L’instabilité des microsatellites 25Le système de réparation des mésappariements de l’ADN 26Instabilité des microsatellites élevée et instabilité des microsatellites faible 27
• Les microsatellites 25
• L’instabilité des microsatellites 25
• Le système de réparation des mésappariements de l’ADN 26
• Instabilité des microsatellites élevée et instabilité des microsatellites faible 27
• Méthode de détection de l’instabilité des microsatellites dans les cancers 28Immunohistochimie 28Réaction en chaîne par polymérase 30Séquençage de nouvelle génération 32
• Immunohistochimie 28
• Réaction en chaîne par polymérase 30
• Séquençage de nouvelle génération 32
Chapitre II : L’impact de l’instabilité des microsatellites dans le cancer colorectal
• L’instabilité des microsatellites et le diagnostic du syndrome de Lynch 33Le dépistage du syndrome de lynch 33Le diagnostic du syndrome de Lynch 34L’instabilité des microsatellites : valeur pronostique 35Impact du phénotype MSI sur le pronostic du cancer colorectal localisé 35Impact du phénotype MSI sur le pronostic du cancer colorectal métastatiques 36L’instabilité des microsatellites et réponse à la chimiothérapie : valeur prédictive 37Chimiothérapie adjuvante par 5-Fluorouracile 37Chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine 37L’instabilité des microsatellites et réponse à l’immunothérapie 38Le rôle du système immunitaire dans le cancer colorectal 38L’immunothérapie dans le cancer colorectal MSI-H et dMMR 39L’immunothérapie dans le cancer colorectal MSS et pMMR 40
• L’instabilité des microsatellites et le diagnostic du syndrome de Lynch 33Le dépistage du syndrome de lynch 33Le diagnostic du syndrome de Lynch 34
• Le dépistage du syndrome de lynch 33
• Le diagnostic du syndrome de Lynch 34
• L’instabilité des microsatellites : valeur pronostique 35Impact du phénotype MSI sur le pronostic du cancer colorectal localisé 35Impact du phénotype MSI sur le pronostic du cancer colorectal métastatiques 36
• Impact du phénotype MSI sur le pronostic du cancer colorectal localisé 35
• Impact du phénotype MSI sur le pronostic du cancer colorectal métastatiques 36
• L’instabilité des microsatellites et réponse à la chimiothérapie : valeur prédictive 37Chimiothérapie adjuvante par 5-Fluorouracile 37Chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine 37
• Chimiothérapie adjuvante par 5-Fluorouracile 37
• Chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine 37
• L’instabilité des microsatellites et réponse à l’immunothérapie 38Le rôle du système immunitaire dans le cancer colorectal 38L’immunothérapie dans le cancer colorectal MSI-H et dMMR 39L’immunothérapie dans le cancer colorectal MSS et pMMR 40
• Le rôle du système immunitaire dans le cancer colorectal 38
• L’immunothérapie dans le cancer colorectal MSI-H et dMMR 39
• L’immunothérapie dans le cancer colorectal MSS et pMMR 40
Conclusion 41
Références bibliographiques 42
Liste des abréviations
4EBP1 EIF4E binding protein-1
5FU 5-fluorouracile
8-OxoG 8-oxoguanine
ADK Adénocarcinome
ADN Acide désoxyribonucléique
AINS Aspirine et anti-inflammatoires non stéroïdiens
AJCC American Joint Committee on Cancer
AKT Protéine kinase B
APC Adenomatous Polyposis Coli
ARN Acide ribonucléique
Bax Bcl-2-associé à la protein X
Bcl2 B-cell lymphoma 2
BRAF V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B
CCR Cancer colorectal
CCRm Cancer colorectal métastatique
CDK Kinase dépendante des cyclines
CIMP CpG Island methylator phenotype
CIN Instabilité chromosomique
CMH Complexe majeur d’histocompatibilité
CTLA4 Antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique
DCC Deleted in colorectal carcinoma
dMMR Déficience du système MMR
DNMT ADN méthyltransférase
DR Récepteurs de la mort
EGF Epidermal growth factor
EGFR Epidermal Growth Factor Receptor
eIf-4 E Eukaryotic Translation Initiation factor 4E
EPCAM Epithelial cell adhesion molecule
ERK Kinases régulées par les signaux extracellulaires
EXO1 Exonucléase 5’-3’
FAP Polypose adénomateuse familiale
FBC Chimiothérapie à base de fluorouracile
FDA Food and Drug Administration
FFPE Prélèvements fixés et inclus en paraffine
FGFR Glycogène synthase kinase-3β
GEF Facteurs d’échange de nucléotides guanine
grb2 Protéine-2 liant un récepteur de facteur de croissance
GSK3β Glycogène synthase kinase-3β
GTP Guanosine triphosphate
HNPCC Human non polyposis colorectal cancer
ICG-HNPCC International Collaborative Group on Hereditary Nonpolyposis Colorectal
ICKi Inhibiteurs des points de contrôle immunitaire
ICKs Immune checkpoints
IFN Interféron
IHC Immunohistochimie
IGFR Insulin-like Growth Factor Receptor
IL Interleukine
IMC Indice de masse corporelle
KRAS Kirsten Rat Sarcoma
LOH Loss of heterozygosity
LTR Séquence terminale longue répétée
MAP Polypose associée à MUTYH
MAPK Protéine kinase activée par un mitogène
MDM (2/4) murine/humaine double minute
MICI Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
MLH1 mut L homologue 1
MMR Mismatch repair
MSH2 mut S homologue 2
MSH6 mut S homologue 6
MSI Microsatellite Instability
MSI-H Microsatellite Instability-high
MSI-L Microsatellite Instability-Low
MSS Microsatellite stability
mTOR Mammalian Target of Rapamycin
NCI National cancer institute
NGS Séquençage nouvelle génération
p53 Protéine 53
PCNA Antigène nucléaire de prolifération cellulaire
PCR Réaction de polymérisation en chaîne
PD-1 programmed death protein 1
PDGFR Récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes
PDK (1/2) Protéine kinase-1/2 dépendante de la protéine 3-phosphoinositide,
PD-L1 Ligand de protéine programmé 1de mort
PI3K Phosphoinositide 3-kinase
PIP2 Phosphatidylinositol diphosphate
PIP3 Phosphatidylinositol 3, 4,5-triphosphate
PJS Syndrome de Peutz-Jeghers
pMMR MMR proficiency
PMS2 Postmeitotic segregation increased 2
PTEN Phosphatase and TENsin homolog
RCH Rectocolite hémorragique
REB Réparation par excision de base
RTK Récepteur à activité tyrosine kinase
SCNA Altérations du nombre de copies somatiques
SL Syndrome de Lynch
SMAD (2/3/4) Mothers against decapentaplegic homolog
SPS Syndrome de polypose dentelée
SSR Simple Sequencen Repeats
STK11 Sérine thréonine kinase 11
TCF Facteur de cellule T
TCGA Atlas du génome du cancer
TCR Récepteur des cellules T
TGf βR (I/II) Facteur de croissance transformant β
TGF-β Facteur de croissance transformant β
TNF-α Facteur de nécrose tumorale α
TNM Tumeur, Noeud lymphatique, Métastase
TP53 Protéine tumorale 53
TS Thymidylate synthétase
USPSTF Services préventifs des États-Unis
WnT Wingless-related MMTV Integration site
Liste des figures
Figure 1. Structure générale du gros intestin 3
Figure 2. Structure générale du rectum 4
Figure 3. Les différentes couches de la paroi du colon 5
Figure 4. Taux d’incidence des CCR dans le monde en 2018 8
Figure 5. Représentation schématique de la régulation de la voie de signalisation WNT 16
Figure 6. Représentation schématique de la régulation de la voie de signalisation TGF-β 17
Figure 7. Représentation schématique de la voie Ras / Raf / MAP kinase 18
Figure 8. Régulation du niveau et de l’activité de la protéine p53 dans les cellules non stressées et stressées 20
Figure 9. Représentation schématique du fonctionnement du système MMR 27
Figure 10. L’immunohistochimie avec (A) MLH1, (B) MSH2, (C) MSH6 et (D) PMS2 30
Figure 11. Électrophérogrammes des produits d’amplification fluorescents pour les loci BAT25 de la muqueuse normale du côlon (N) et du tissu CCR (T) 31
Figure 12. Immunothérapie anti-tumorale et inhibition de PD-1, PD-L1 ou CTLA-4 39
Liste des tableaux
Tableau 1. L’interprétation de l’immunohistochimie des protéines discordantes 30
Tableau 2. Les critères d’Amsterdam II 34
Tableau 3. Les directives Bethesda révisées 34
Références bibliographiques
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