Les applications pratiques du statut MSI révèlent que 15 % des cancers colorectaux présentent une instabilité microsatellite, transformant notre compréhension des diagnostics. Cette recherche met en lumière des implications pronostiques et thérapeutiques cruciales, essentielles pour améliorer la détection et la classification des tumeurs colorectales.
Mécanismes de la cancérogenèse colorectale
La cancérogenèse colorectale est caractérisée par une croissance cellulaire incontrôlée au niveau du colon et du rectum. Elle désigne ainsi la transition de la situation saine d’un tissu vers les adénomes et les adénocarcinomes.
Cette transition est complexe, multi-génétique, multi- étape et peut s’étaler sur plusieurs décennies (Farhana et al., 2018).
Étapes de la carcinogenèse
La plupart des tumeurs colorectale se développent via un processus en plusieurs étapes impliquant une série de changements histologiques, morphologiques et génétiques qui s’accumulent au fil du temps (Simon, 2016).
Ces différentes étapes de la progression du CCR sont regroupées en trois étapes étroitement liées (Catherine, 2002; Grady and Markowitz, 2015) :
- Initiation ; la première phase de la cancérogénèse, correspond à une lésion rapide et irréversible d’ADN après exposition à un carcinogène.
- Promotion ; seconde étape, correspond à une exposition prolongée, répétée ou continue, à une substance qui entretient et stabilise la lésion initiée.
- Progression ; correspond à l’acquisition des propriétés de multiplication non contrôlée, l’acquisition de l’indépendance, la perte de la différenciation, l’invasion locale et métastatique.
Mécanismes moléculaires de la cancérogénèse colorectale
D’un point de vu moléculaire, le développement d’un adénome puis d’un carcinome correspond à l’accumulation progressive des mutations qui aboutissent à l’activation des oncogènes (gènes dont l’expression favorise la survenue d’un cancer) et/ou l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs (ou encore anti-oncogènes qui sont des régulateurs négatifs de la prolifération cellulaire).
Les altérations des gènes impliqués dans la carcinogenèse colorectale peuvent provenir d’un ou d’une combinaison de trois mécanismes différents : l’instabilité chromosomique (CIN), l’instabilité des microsatellites (MSI) et les modifications épigénétiques donnant le phénotype appelé CIMP (CpG island methylator phenotype) (Tariq and Ghias, 2016).
L’instabilité chromosomique (CIN)
L’instabilité chromosomique représente environ 85% des CCRs. Elle se caractérise par des changements chromosomiques qui incluent des altérations du nombre de copies somatiques
(SCNA) causées par l’aneuploïdie, les suppressions, les insertions, les amplifications ou la perte d’hétérozygotie (LOH) au niveau des locis du gène suppresseur de tumeur (Bosman and Yan, 2014).
Les CIN comprennent des altérations de la ségrégation chromosomique, un dysfonctionnement des télomères et une réponse aux dommages à l’ADN, qui affectent les gènes critiques impliqués dans le maintien de la fonction cellulaire correcte, tels que APC, KRAS, PI3K et TP53 entre autres (Nguyen, Goel and Chung, 2020).
Selon le modèle bien accepté de Fearon and Vogelstein, 1990 la mutation de l’APC semble être le premier événement génétique dans la tumorigenèse colorectale ; l’inactivation de l’APC se produit d’abord dans l’épithélium hyperprolifératif cela provoque la translocation de la β caténine vers le noyau et conduire la transcription des gènes impliqués dans la tumorigénèse, tandis que les mutations KRAS et PI3K conduisent à une activation constante de MAP kinase, augmentant ainsi la prolifération cellulaire et finalement une altération chromosomique et une inactivation du gène suppresseur de tumeur TP53 (Harada and Morlote, 2020).
Instabilité des microsatellites (MSI)
La voie d’instabilité des microsatellites représente 10 à 15% de tous les CCR. Elle est caractérisée par une réparation inefficace des mésappariements d’ADN entraînant une instabilité généralisée de courtes séquences d’ADN répétées en tandem connues sous le nom de microsatellites (Patel and Ahnen, 2018).
Le MSI peut résulter de la mutation de l’un des gènes de réparation des mésappariements (MMR) ; MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2 ou le silençage du promoteur MLH1 par hyperméthylation (Bosman and Yan, 2014).
Lorsque les 2 brins d’ADN se répliquent et que les nucléotides ne correspondent pas, ces erreurs sont corrigées par une enzyme MMR. Cependant, les défauts de cette fonction entraînent une fréquence élevée d’erreurs de réplication en raison du glissement de l’ADN polymérase (Tariq and Ghias, 2016).
Le SL est le syndrome de cancer du côlon héréditaire le plus courant, caractérisé par MSI, il est associé à des mutations germinales dans l’un des gènes MMR et augmente le risque de développer un CCR à environ 80% à un âge précoce.
Les tumeurs MSI sporadiques peuvent se produire en raison de la méthylation de la séquence promotrice riche en CpG de MLH1. Les tumeurs MSI avec hyperméthylation représentent les trois quarts des CCR hypermutés (Harada and Morlote, 2020).
Altérations épigénétiques
Récemment, on pensait que la cancérogénèse n’était due qu’à des modifications de la séquence de l’ADN. Il est maintenant admis que les mécanismes épigénétique jouent un rôle aussi important dans la cancérogénèse (Puccini et al., 2017).
En fait, l’altération épigénétique la plus étudiée dans le cancer est la méthylation aberrante de l’ADN ; qui consiste à l’addition d’un groupement méthyl (CH3) par une enzyme de la famille ADN méthyltransférase (DNMT) au niveau des résidus de cytosine qui précèdent les guanines, appelés les îles CpG (liaison C-phosphodiester-G) (Okugawa, Grady and Goel, 2015).
Par conséquent cette méthylation réprime la transcription des gènes actifs et/ou provoque une activation anormale des gènes normalement réprimés en raison des modèles de méthylation changeants des îles CpG (Sameer and Nissar, 2016).
Questions Fréquemment Posées
Qu’est-ce que l’instabilité des microsatellites dans le cancer colorectal ?
L’instabilité des microsatellites (MSI) est caractérisée par une réparation inefficace des mésappariements d’ADN entraînant une instabilité généralisée de courtes séquences d’ADN répétées en tandem connues sous le nom de microsatellites.
Quelle est l’importance du statut MSI dans le cancer colorectal ?
Le statut MSI est important car il est présent dans environ 15% des cancers colorectaux et a des implications pronostiques, prédictives et thérapeutiques.
Comment se développe le cancer colorectal par instabilité des microsatellites ?
Le cancer colorectal par instabilité des microsatellites peut résulter de la mutation de l’un des gènes de réparation des mésappariements (MMR) tels que MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2, ou du silençage du promoteur MLH1 par hyperméthylation.