L’analyse comparative des cancers colorectaux révèle que 15% des cas présentent une instabilité des microsatellites, un facteur clé pour le pronostic et le traitement. Ces découvertes transforment notre compréhension des tumeurs colorectales, soulignant l’importance cruciale de la détermination du statut MSI.
Types des cancers colorectaux et leur base génétique
Selon l’étiologie et la génétique du maladie, le CCR est généralement classé en trois groupes distincts: sporadique, familiale et héréditaire (Sameer, 2013).
Le cancer colorectal sporadique
Le cancer colorectal sporadique est le type le plus commun de CCR et comprend environ 75% des cas qui ne présentent aucune prédisposition génétique ni antécédents familiaux de CCR (Nojadeh, Sharif and Sakhinia, 2018). Parmi ceux-ci, 15% environ présentent une instabilité des microsatellites et 85% une instabilité chromosomique (Lamoril, Deybach and Bouizegarène, 2006). Les CCR sporadiques surviennent chez les patients dont l’âge médian est de 70 à 75 ans, environ 70% des CCR se développent dans le côlon distal (Yamagishi et al., 2016).
Les CCR sporadiques se développent à la suite d’une séquence d’événements génétiques qui provoquent la mutation ou la suppression de gènes régulateurs clés, entraînant d’abord une hyperplasie, puis un adénome, et par la suite, un carcinome et une métastase (Chung and Fleshman, 2004). Génétiquement, les CCR sporadiques se développent par l’accumulation d’une série d’anomalies dans les gènes suppresseurs de tumeurs et les oncogènes.
Plusieurs chercheurs ont postulé la théorie de la séquence adénome-carcinome, dans laquelle la mutation d’APC sert d’événement initiateur, suivi de l’accumulation de multiples mutations de gènes, tel que KRAS, SMAD4 et P53 (Yamagishi et al., 2016). Les CCR sporadiques avec une instabilité des microsatellites (MSI) sont le plus souvent causés par l’inactivation épigénétique du gène MLH1 par hyperméthylation du promoteur somatique (environ 70% à 95%) (Copija et al., 2017).
Le cancer colorectal familiale
Le CCR familiale est souvent considéré comme sporadique et aucun gène associé n’a été encore identifié (Nojadeh, Sharif and Sakhinia, 2018). Il peut simplement signifier le partage, au sein d’une même famille, des mêmes facteurs de risque environnementaux (Laurent-Puig et al., 2002). Des études épidémiologiques suggèrent que le risque de CCR chez un parent au premier degré (parent, fratrie ou progéniture) augmente le risque de contracter la maladie au cours de sa vie de deux à trois fois de plus que la population normale (Lin, 2012).
Le cancer colorectal héréditaire
Le CCR héréditaire peut être divisé en deux grands groupes ; Les formes polyposiques et les formes non polyposiques (Valle, 2017).
Les formes non polyposiques
Ces formes sont dominées par le syndrome de Lynch ou Heriditary Non Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC) qui représente la forme la plus fréquente des CCR héréditaire (environ 1-3% des CCR). Cette pathologie génétique est engendrée par une mutation constitutionnelle dans l’un des gènes du système MMR impliqué dans la réparation des erreurs de réplication de l’ADN: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ou une délétion germinale du gène EPCAM conduisant à l’inactivation de MSH2 (Sinicrope, 2018).
La perte de fonction d’un des quatre protéines composant le système MMR conduisent à l’instabilité des microsatellites. Cette mutation est transmise en mode autosomique dominant et elle est identifiée chez 80% des patients atteints de LS. En termes de distribution, 80 à 90% des mutations affectent MLH1 et MSH2, tandis que 10 à 20% affectent MSH6 et PMS2; et environ 3% des syndromes de Lynch sont liés à une suppression de l’extrémité 3 du gène l’EPCAM (Menahem et al., 2019).
Enfin une instabilité microsatellitaire de haut niveau est observée dans environ 90% des CRC associés au LS (Nojadeh, Sharif and Sakhinia, 2018).
Les formes polyposiques
- La polypose adénomateuse familiale (FAP)
Le syndrome de polypose adénomateuse familiale (FAP) est une maladie génétique rare caractérisée par la présence de centaines à des milliers de polypes dans le côlon et le rectum. Non traité, il conduit inévitablement au cancer. Environ 1% de tous les cancers colorectaux sont causée par FAPs. C’est une maladie héréditaire rare autosomique dominante (Bojuwoye et al., 2018).
Il est causé par une mutation germinale dans le gène de la polypose adénomateuse coli (APC) ; situé sur le chromosome 5q21. Le gène APC code pour la protéine APC qui agit comme un suppresseur de tumeur, sa fonction principale est celle d’une protéine d’échafaudage, affectant l’adhésion et la migration des cellules.
Elle fait partie d’un complexe protéique, modulé par la voie de signalisation Wnt, qui régule la phosphorylation et la dégradation de β- caténin. L’inactivation du produit du gène APC constitue l’étape initiale du développement du CRC dans la FAP (Galiatsatos and Foulkes, 2006). La plupart des patients FAPs avaient des antécédents familiaux de polypes colorectaux et de cancer, mais 25 à 30% ils sont « de novo » ; sans aucune preuve clinique ou génétique de FAP chez les membres de la famille (Bojuwoye et al., 2018).
La plupart des patients sont asymptomatiques pendant des années jusqu’à ce que les adénomes soient gros, nombreux et provoquent des saignements rectaux ou même d’anémie. Il y’a d’autres plaintes non spécifiques telles que le changement des habitudes intestinales, la constipation ou diarrhée, douleurs abdominales ou masses abdominales palpables ou la perte de poids (Half, Bercovich and Rozen, 2009).
La polypose associée à MUTYH (MAP)
La polypose associée au MUTYH est le plus récent syndrome de CRC et de polypose signalé. Il a été découvert en 2002. C’est une maladie autosomique récessive qui est causée par une mutation germinale biallélique dans le gène MUTYH sur le chromosome 1p34 (Nielsen, Infante and Brand, 2019). La protéine MUTYH est une glycosylase de réparation par excision de base (BER) impliquée dans la réparation de l’une des formes les plus fréquentes et stables de dommages oxydatifs, en excisant l’adénine incorporée à l’opposé du 8-oxo-G
(Yamaguchi et al., 2014). Environ 60% des patients MAP atteints de polypose ont un CCR à la première présentation, diagnostiqué à un âge moyen de 48 ans (allant de 21 à 70 ans). Plus de 500 patients atteints de MAP ont été signalés à ce jour, la plupart ils ont entre 10 et quelques centaines de polypes, seuls deux cas de MAP avec plus de 500 polypes ont été rapportés jusqu’à présent.
De plus, un certain nombre de patients atteints de MAP avec CCR et aucun polypes n’ont été rapportés (Nielsen et al., 2011). La majorité des CRC étudiés chez les patients MAP étaient stables aux microsatellites , bien que le phénotype MSI-H est rapporté dans la minorité des CRC de personnes avec MAP (Nojadeh, Sharif and Sakhinia, 2018).
Le syndrome de Peutz-Jeghers (PJS)
Le syndrome de Peutz-Jeghers (PJS) est une maladie héréditaire autosomique dominante à héritage variable, caractérisée par des lésions mucocutanées pigmentées et des polypes hamartomateux bénignes dans le tractus gastro-intestinal principalement dans l’intestin grêle. IL ne représente qu’un petit nombre (<1%) des syndromes héréditaires de prédisposition au cancer gastro-intestinal (Kopacova et al., 2009).
Généralement y’a moins de 20 polypes présents, dont la taille varie de quelques millimètres à plus de 5 cm de diamètre. Ces polypes sont présents dès l’enfance et peuvent parfois entraîner une invagination ou des saignements gastro-intestinaux (Chae and Jeon, 2014). La principale cause de cette maladie est des mutations de la lignée germinale le gène STK11 (sérine thréonine kinase 11) également connu sous le nom de LKB1.
Ce gène est localisé sur le chromosome 19p13.3 et fonctionne comme un gène suppresseur de la tumeur. Une variété de suppression, insertion, inversion, et des mutations absurdes ont été décrites dans la séquence de ce gène, ces derniers conduisent à une protéine tronquée avec un domaine catalytique incomplet induisant la perturbation de l’activité kinase et la perte de sa capacité à limiter la division cellulaire (Meserve and Nucci, 2016).
Le syndrome de polypose dentelée (SPS)
Le syndrome de polypose dentelée traditionnellement connu sous le nom les polypes hyperplasiques qui sont considérés comme n’ayant pas de potentiel malin. Le syndrome de polypose dentelée est une affection relativement rare caractérisée par de multiples et / ou grands
polypes dentelés du côlon (Ashburn, Plesec and Kalady, 2016). SPS présente un risque accru de CRC, qui survient en moyenne chez les sujets âgés de 50 à 60 ans. Ce syndrome a été largement considéré comme une maladie génétique, mais le modèle d’hérédité reste inconnu : des modèles autosomiques récessifs et autosomiques dominants ont été suggérés.
Les patients SPS peuvent être classés moléculairement en deux groupes définis ; le premier groupe est caractérisé par la présence de relativement peu de grands polypes du côté droit qui montrent la mutation du gène BRAF, tandis que l’autre groupe présente de nombreux petits polypes du côté gauche associés à la mutation du gène KRAS (Guarinos et al., 2012).
Les critères cliniques récemment modifiés de l’Organisation Mondiale de la Santé pour le diagnostic de SPS comprennent l’un des éléments suivants: (i) au moins 5 polypes dentelés diagnostiqués histologiquement à proximité du côlon sigmoïde, dont 2 sont supérieurs à 1 cm de diamètre, (ii ) n’importe quel nombre de polypes dentelés survenant à proximité du côlon sigmoïde chez un individu avec un parent au premier degré avec polypose dentelée, (iii) plus de 20 polypes dentelés de toute taille mais répartis dans tout le côlon (Sweetser,
Smyrk and Sinicrope, 2013).
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Questions Fréquemment Posées
Qu’est-ce que l’instabilité des microsatellites dans le cancer colorectal?
L’instabilité des microsatellites (MSI) est un phénotype hypermutable causé par la perte de l’activité de réparation des mésappariements d’ADN, présent dans environ 15% des cancers colorectaux.
Quels sont les types de cancer colorectal?
Le cancer colorectal (CCR) est généralement classé en trois groupes distincts: sporadique, familial et héréditaire.
Comment le cancer colorectal sporadique se développe-t-il?
Les CCR sporadiques se développent à la suite d’une séquence d’événements génétiques qui provoquent la mutation ou la suppression de gènes régulateurs clés, entraînant d’abord une hyperplasie, puis un adénome, et par la suite, un carcinome et une métastase.